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MEDICINA - LOS AGONISTAS INVERSOS DEL RECEPTOR H2
Congreso
Autoría:
ALONSO NATALIA ; GOTARDO FEDERICO ; SHAYO CARINA ; DAVIO, CARLOS ALBERTO ; FERNADEZ NATALIAFecha:
2010Editorial y Lugar de Edición:
MEDICINAISSN:
0025-7680Resumen *
456. (635) LOS AGONISTAS INVERSOS DEL RECEPTOR H2 A HISTAMINA PUEDEN ACTIVAR OTRAS VIAS DE SEÑALIZACIÓN INDEPENDIENTES DE LA MODULACIÓN DE SEGUNDOS MENSAJEROS Alonso N.1; Gottardo F.2; Shayo C.3; Davio C.4; Fernandez N.5 1; Gottardo F.2; Shayo C.3; Davio C.4; Fernandez N.55 Instituto de Biología y Medicina Experimental1 3 ; Cátedra de Química Medicinal FFyB-UBA2 4 5 1 3 ; Cátedra de Química Medicinal FFyB-UBA2 4 52 4 5 nati_alonso05@hotmail.com Los ligandos de los receptores acoplados a proteína G (GPCRs) fueron originalmente clasificados en agonistas, antagonistas y agonistas inversos de acuerdo a su eficacia en la modulación CRs) fueron originalmente clasificados en agonistas, antagonistas y agonistas inversos de acuerdo a su eficacia en la modulación de segundos mensajeros. Actualmente se sabe que los GPCRs también pueden modular una amplia variedad de procesos autoregulatorios de corte de señal así como de señalizar a través de miembros de la familia de las MAPK en forma independiente de segundos mensajeros. En base a esto, el objetivo del presente trabajo es evaluar si aquellos ligandos clasificados como agonistas inversos del receptor H2 a histamina (rH2) en base a la modulación de AMPc pueden regular la actividad de ERK1/2. Mediante ensayos de concentración-respuesta realizados en células HEK293T transfectadas con el rH2 observamos que los ligandos: cimetidina famotidina, tiotidina y ranitidina disminuyen los niveles basales de AMPc, comportándose efectivamente como agonistas inversos. Al evaluar los niveles de pERK1/2 mediante western blot, a distintos tiempos de tratamiento con dichos ligandos, observamos que sólo ranitidina y tiotidina provocan un incremento a los 10 min en la fosforilación de ERK, a pesar de que los 4 ligandos ensayados disminuyen en forma similar los niveles de AMPc. Por otro lado, ensayos de unión mostraron una disminución en la cantidad de sitios receptores en la membrana plasmática luego del tratamiento con ranitidina y tiotidina (50% n=3, p<0,05) en forma similar a lo observado con el agonista, mientras que cimetidina y famotidina no conducen a la internalización del rH2. Resultados similares fueron obtenidos al evaluar la localización del nistas inversos del receptor H2 a histamina (rH2) en base a la modulación de AMPc pueden regular la actividad de ERK1/2. Mediante ensayos de concentración-respuesta realizados en células HEK293T transfectadas con el rH2 observamos que los ligandos: cimetidina famotidina, tiotidina y ranitidina disminuyen los niveles basales de AMPc, comportándose efectivamente como agonistas inversos. Al evaluar los niveles de pERK1/2 mediante western blot, a distintos tiempos de tratamiento con dichos ligandos, observamos que sólo ranitidina y tiotidina provocan un incremento a los 10 min en la fosforilación de ERK, a pesar de que los 4 ligandos ensayados disminuyen en forma similar los niveles de AMPc. Por otro lado, ensayos de unión mostraron una disminución en la cantidad de sitios receptores en la membrana plasmática luego del tratamiento con ranitidina y tiotidina (50% n=3, p<0,05) en forma similar a lo observado con el agonista, mientras que cimetidina y famotidina no conducen a la internalización del rH2. Resultados similares fueron obtenidos al evaluar la localización del rH2YFP mediante microscopia confocal. En base a estos resultados podemos concluir que de los agonistas inversos estudiados, ranitidina y tiotidina promueven la internalización del rH2 y regulan los niveles de pERK en forma independiente a la modulación de dos podemos concluir que de los agonistas inversos estudiados, ranitidina y tiotidina promueven la internalización del rH2 y regulan los niveles de pERK en forma independiente a la modulación de AMPc, mostrando un perfil farmacológico novedoso e importante llegado el momento de su prescripción clínica. Información suministrada por el agente en SIGEVAPalabras Clave
INTERNALIZACIÓNDESENSIBILIZACIÓNAGONISTAS INVERSOSRECEPTORES DE HISTAMINA