Simulación multiescala de procesos de larga escala temporal y espacial en proteínas

Tesis

Resumen *

La simulación computacional en química y bioquímica es una herramienta importante para la comprensión e interpretación de los fenómenos que ocurren a escala molecular. El avance conjunto de los fundamentos teóricos y los soportes físicos ha motorizado el avance de las simulaciones moleculares hacia mayores escalas temporales y espaciales. Esto ha permitido que se estudien sistemas de mayor complejidad y se combinen métodos clásicos, cuánticos y de grano grueso, en las llamadas técnicas multiescala. Hoy en día, parte de los desafíos de la simulación molecular de sistemas biológicos apuntan a la comprensión de procesos de comunicación y regulación alostérica, al ensamblado de estructuras supramoleculares y a procesos de interacción entre macromoléculas, entre muchos otros. En esta tesis nos hemos propuesto la aplicación de abordajes multiescala para estudiar distintos interrogantes en biomoléculas, en particular proteínas. De esta forma, intentamos mejorar los métodos existentes y alcanzar escalas espacio-temporales mayores que permitan expandir el universo de procesos a estudiar mediante simulaciones computacionales. En la primera parte, hemos estudiado desde una perspectiva multiescala las contribuciones en distintos niveles a la distinción entre los estados alostéricos R y T de la hemoglobina humana, abarcando desde estudios híbridos cuánticos-clásicos (QM/MM) hasta simulaciones clásicas del complejo tetramérico. En segundo lugar hemos estudiado la migración de moléculas diatómicas en dos hemoproteínas de ​ Mycobacterium tuberculosis utilizando un formalismo de modelos de Markov parametrizado a partir de simulaciones cortas de dinámica molecular clásica. El uso de este modelo es adecuado para caracterizar fenómenos que se componen de múltiples procesos secuenciales que no se encuentran separados por importantes barreras de energía libre. Por último, exploramos la dinámica molecular de grano grueso como estrategia para alcanzar sistemas de gran tamaño y simulaciones que abarcan la escala de los microsegundos. Generamos e incorporamos parámetros de grupo hemo para simular hemoproteínas utilizando el campo de fuerzas SIRAH de grano grueso. Mostraré aquí las características de esta extensión del campo de fuerzas y comentaré las fortalezas y desventajas de esta forma de simular hemoproteínas. Información suministrada por el agente en SIGEVA