Producción CyT
Tesis
Autoría
Fecha
16/03/2020
Resumen
Información suministrada por el agente en
SIGEVA
Los superantígenos (SAgs) bacterianos son toxinas que se unen al Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II (CMH-II) y al receptor para antígenos de linfocitos T (TCR) simultáneamente, estimulando un gran número de linfocitos T. La mayoría de estas toxinas son producidas por las bacterias Gram (+) Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, y son los agentes causantes del síndrome de shock tóxico (SST), una enfermedad aguda causada por...
Los superantígenos (SAgs) bacterianos son toxinas que se unen al Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II (CMH-II) y al receptor para antígenos de linfocitos T (TCR) simultáneamente, estimulando un gran número de linfocitos T. La mayoría de estas toxinas son producidas por las bacterias Gram (+) Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, y son los agentes causantes del síndrome de shock tóxico (SST), una enfermedad aguda causada por una rápida y masiva liberación de citoquinas en el torrente sanguíneo. Estas toxinas se encuentran también asociadas al envenenamiento por alimentos y al desencadenamiento de procesos autoinmunes.Los SAgs se dividen en clásicos y no clásicos. Estrictamente, los SAgs de S. aureus clásicos son las enterotoxinas (SE) SEA, SEB, SEC, SED, SEE y TSST-1: Todos los SAgs descriptos posteriormente son denominados como no clásicos. Dentro de este último grupo se encuentran las toxinas codificadas en el operón egc, SEG, SEI, SEM y SEO y los SAgs SEN y SElU que pueden o no estar asociados a este operón.A nivel mundial, los genes del operón egc son los de mayor prevalencia en los aislamientos de S. aureus. Sin embargo, en nuestro país hay muy pocos estudios que corroboren esta tendencia. Por otro lado, y a pesar de que el efecto de los SAgs a nivel de la respuesta inmune adquirida, especialmente sobre linfocitos T, está muy bien documentado, la acción de estas toxinas sobre las células de la inmunidad innata, es decir, en los estadíos tempranos de la infección, en ausencia de linfocitos T, no se ha caracterizado aún. Además, la mayor parte de la información que se posee sobre los SAgs, se ha desarrollado con uno o dos SAgs clásicos, como representantes de la totalidad de los SAgs, y asumiendo que los resultados serían extrapolables a ambos grupos de toxinas. Teniendo en cuenta los antecedentes mencionados, en este trabajo de Tesis se investigó: si la prevalencia de los genes sags es concordante con la de otros lugares del mundo ya reportados; la interacción de los SAgs del operón egc con monocitos, neutrófilos y linfocitos T γδ, como principales actores de la inmunidad innata, determinante de la respuesta inmunológica adaptativa; y el efecto sobre nuevos blancos moleculares que pudieran tener injerencia en las respuestas observadas. Los resultados obtenidos permitieron corroborar que los sags del operón son los más prevalentes en aislamientos de S. aureus obtenidos de un hospital local, en concordancia con trabajos desarrollados en otras locaciones.Se comprobó que los SAgs del operón en ausencia de linfocitos T, provocan daño en monocitos/macrófagos induciendo muerte a través de distintos mecanismos, como apoptosis y necrosis. En simultáneo, estos SAgs generan una activación ineficiente de este tipo celular, dado que si bien hay inducción de citoquinas inflamatorias y de receptores de superficie como CD14, CD40 y CD86, no hay aumento de la fagocitosis. Además, se probó que los efectos causados en esta población están mediados, al menos en parte, por la interacción de los SAgs con el CMH-II, y que son compartidos al menos con otros SAgs no estafilocócicos, como la toxina estreptocócica SSA.Por otro lado, los SAgs SEM, SEO y SEG generaron activación de linfocitos T γδ, medido como el aumento de expresión de CD69, y la producción de citoquinas proinflamatorias TNF-α e INF-γ. Al mismo tiempo, se observó inducción de muerte celular de los linfocitos T γδ, principalmente por apoptosis; además, quedó demostrado que la interacción de estos SAgs con los T γδ, se da de manera diferencial a la interacción con los linfocitos T αβ. SEI no fue capaz de producir ningún efecto sobre esta población de linfocitos T, por lo que se puede concluir que no todos los SAgs presentan actividad sobre estas células.Respecto a la interacción con la población de neutrófilos, los SAgs indujeron activación, con producción de citoquinas proinflamatorias y, novedosamente, indujeron la producción de Trampas Extracelulares (NETs), proceso conocido en esta población como NETosis. Si bien la NETosis tiene como función la inmovilización y la captura de la bacteria o agente agresor, haciendo más eficiente la eliminación del patógeno, los SAgs liberados por S. aureus generarían la inducción de NETosis lejos del patógeno de interés, y por tanto, desviarían al sistema inmune del objetivo real del ataque. Por otra parte, a través de ensayos de resonancia plasmónica de superficie (SPR) se demostró que todos los SAgs del operón interactúan directamente con gp130, un receptor que se halla ubicuamente expresado en numerosas poblaciones de la inmunidad innata y que media la actividad de citoquinas de la familia de IL-6.Como conclusiones generales del presente trabajo, se propone que los SAgs inhibirían a las células efectoras monocíticas/macrofágicas, generando también muerte celular en linfocitos T γδ y en neutrófilos, al mismo tiempo que aportan mediadores solubles a la conocida ¨tormenta de citoquinas¨, promoviendo un estado de inmunosupresión del huésped en los primeros estadíos de la infección, que favorecería la propagación bacteriana. Además, se amplió el conocimiento respecto a los mecanismos de acción de estos SAgs, lo que podría explicar parte de la patogenia de la sepsis y de los procesos infecciosos.
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SUPERANTÍGENOSS. AUREUSINMUNIDAD INNATA