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Medicina - AGONISTAS INVERSOS DE RECEPTORES A HISTAMINA PUEDEN ACTIVAR MECANISMOS AUTOREGULATORIOS DE CORTE DE SEÑALEN FORMA SIMILAR A LOS DESENCADENADOS POR UN AGONISTA
Congreso
Fecha:
2009Editorial y Lugar de Edición:
Fundación revista MedicinaISSN:
0025-7680Resumen *
Los ligandos de los receptores acoplados a proteína G (GPCR) fueron originalmente clasificados en agonistas, antagonistas y agonistas inversos de acuerdo a su eficacia en la modulación de segundos mensajeros. Actualmente se sabe que los GPCRs también pueden modular una amplia variedad de procesos autoregulatorios de corte de señal como fosforilación, desacople de la proteína G, internalización y downregulación de receptores. En base a esto, el objetivo del presente trabajo es evaluar si aquellos ligandos clasificados como agonistas inversos del receptor H2 a histamina (rH2) en base a la modulación de AMPc desencadenan mecanismos regulatorios de corte de señal. Para ello realizamos ensayos en células HEK293 transfectadas en forma transitoria con el rH2. Mediante ensayos de concentración-respuesta observamos que los ligandos: famotidina, tiotidina y ranitidina disminuyen los niveles basales de AMPc, comportándose efectivamente como agonistas inversos. A continuación evaluamos la pérdida en la capacidad de respuesta de AMPc al agonista amthamina luego del pretratamiento con los agonistas inversos. En dichas cinéticas observamos que el pretratamiento con famotidina provoca la desensibilización del rH2. Por otro lado, ensayos de unión mostraron una disminución en la cantidad de sitios receptores en la membrana plasmática luego de una hora de tratamiento con tiotidina o ranitidina en forma similar a lo observado con amthamina. Sin embargo, el agonista inverso famotidina a pesar de causar la desensibilización del rH2 no condujo a la internalización de mismo. En base a estos resultados podemos concluir que los agonistas inversos estudiados, a pesar de disminuir los niveles intracelulares de AMPc desencadenan distintos mecanismos de corte de señal como el desacople del receptor de la proteína G y la internalización de receptores. Estos mecanismos podrían a su vez, iniciar nuevas vías de señalización independientes de la modulación de proteínas G descriptas para otros GPCRs. Información suministrada por el agente en SIGEVAPalabras Clave
DESENSIBILIZACIONHISTAMINAAGONISTA INVERSOMAPK