(-)-Epicatequina y quercetina en la modulación de la biodisponibilidad de óxido nítrico

Tesis

Resumen *

Estudios epidemiológicos muestran una disminución en la incidencia de enfermedades cardiovasculares (ECV) y de hipertensión (HT) en sujetos que consumen regularmente una dieta rica en frutas y hortalizas. Estos estudios apoyan la idea de que los beneficios podrían estar causalmente relacionados con la presencia de ciertos flavonoides en las frutas y hortalizas.Los flavonoides han sido ampliamente reconocidos por tener una acción antioxidante in vitro y por ello se les adjudicó su efecto beneficioso sobre la salud. Sin embargo, en los últimos años se ha incrementado la evidencia acerca de otros posibles mecanismos de acción (interacción con membranas y receptores; regulación de actividades enzimáticas, entre otros efectos) que serían compatibles con los efectos observados in vivo y con la baja concentración de flavonoides presente en los tejidos El óxido nítrico (NO) modula varios aspectos de la fisiología cardiovascular participando en la regulación de la presión arterial, la frecuencia y contractibilidad cardíaca, así como la vasorelajación.La disminución de la biodisponibilidad de NO es considerado un marcador temprano de desarrollo de ECV. La concentración de NO en los tejidos dependerá tanto de su producción por parte de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) como de su metabolización. Una de las vías de metabolización del NO es su reacción con el anión superóxido. La enzima NADPH oxidasa es considerada una de las fuentes principales de producción de anión superóxido en el sistema cardiovascular y existe evidencia de su participación en el desarrollo de la ECV.El objetivo general del presente trabajo de tesis fue estudiar los efectos de dos flavonoides suplementados en la dieta, (‒)-epicatequina (EC) y quercetina (QC), sobre el metabolismo del NO y del anión superóxido, y los posibles mecanismos de acción involucrados, en tejido cardíaco. Para ello se seleccionaron dos modelos animales en donde se desarrolla un aumento de la PA y en los cuales se encuentra comprometida la biodisponibilidad de NO. En el primer modelo se indujo el aumento de la PA por inhibición de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) con L-NAME. Este inhibidor se administró en el agua de bebida (360 mg/L) durante 4 días a un grupo de animales, mientras que a otros dos grupos se les coadministró EC o QC (4 g/kg de dieta). La administración de dichos compuestos fue efectiva en prevenir el aumento de la PA y del estrés oxidativo inducido por L-NAME, así como los cambios en el metabolismo del NO (en el caso de la EC) y del anión superóxido (para ambos compuestos). Así, tanto la EC como la QC fueron eficaces en prevenir la disminución de la biodisponibilidad de NO en corazón, siendo los mecanismos implicados en su restablecimiento a valores controles los siguientes: i) un aumento de la actividad de NOS y de los niveles de fosforilación de eNOS en presencia de EC, ii) una disminución de la producción de anión superóxido dependiente de NADPH oxidasa, asociada a una menor expresión de la subunidad regulatoria p47phox en presencia de EC y QC. En conjunto, dichos eventos conducen a un menor consumo de NO a través de su reacción con el anión superóxido y a un aumento de su biodisponibilidad en tejido cardíaco en este modelo experimental.En el segundo modelo se indujo el aumento de la PA por administración de fructosa en el agua de bebida, que promueve alteraciones funcionales y metabólicas similares al síndrome metabólico en humanos. La fructosa se administró en el agua de bebida (10% p/v) por 8 semanas y a un grupo de ratas se les coadministró EC (0,2 g/kg de dieta). La administración de EC en la dieta fue eficaz para prevenir el aumento de la PA y del estrés oxidativo y mejorar parámetros metabólicos alterados por la sobrecarga de fructosa. Así, la EC fue eficaz para prevenir la disminución de la biodisponibilidad de NO en corazón, siendo los mecanismos implicados en su restablecimiento a valores controles los siguientes: i) el aumento de la actividad de NOS sin modificación en la expresión de eNOS, pero con incremento en la fosforilación de eNOS en Ser1177 y ii) la prevención del estrés oxidativo como consecuencia de una menor producción de anión superóxido dependiente de NADPH oxidasa, asociado a una menor expresión de la subunidad regulatoria p47phox en presencia de EC. En conjunto, dichos eventos conducen a un menor consumo de NO a través de su reacción con el anión superóxido y a un aumento de su biodisponibilidad en tejido cardíaco en este modelo experimental.De acuerdo a los resultados obtenidos en los distintos estudios de esta tesis, se puede concluir que el efecto antihipertensivo de la EC y la QC involucra un conjunto de mecanismos alternativos a una acción antioxidante clásica. Podemos inferir que los flavonoides estudiados serían los responsables, al menos en parte, de los efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular y la hipertensión. Los hallazgos descriptos en esta tesis proporcionan nueva e importante información para diseñar dietas enriquecidas en dichos compuestos y/o realizar estudios de intervención dirigidos a la prevención y/o tratamiento de enfermedades metabólicas y crónicas no transmisibles en las cuales la biodisponibilidad de NO esté comprometida. Información suministrada por el agente en SIGEVA