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Autoría
Fecha
01/01/2009
Resumen
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SIGEVA
Cambios en la tasa de elongación de la ARN polimerasa II (pol II)modulan los patrones de splicingalternativo, debido a que afectan el tiempo en el cual los sitios de splicing del pre-ARNm naciente sonpresentados a la maquinaria de splicing (un efecto conocido comoacoplamiento cinético). Mostramos aquí un nuevo exón alternativo que responde ala elongación de la pol II: el exón 18 de la molécula de adhesión celularneural (NCAM), cuya inclusi...
Cambios en la tasa de elongación de la ARN polimerasa II (pol II)modulan los patrones de splicingalternativo, debido a que afectan el tiempo en el cual los sitios de splicing del pre-ARNm naciente sonpresentados a la maquinaria de splicing (un efecto conocido comoacoplamiento cinético). Mostramos aquí un nuevo exón alternativo que responde ala elongación de la pol II: el exón 18 de la molécula de adhesión celularneural (NCAM), cuya inclusión es regulada durante la diferenciación y laplasticidad sináptica. Buscando estímulos que afecten al splicing alternativo a través de su acoplamiento cinético con latranscripción, encontramos que la despolarización del potencial de membrana decélulas neuronales provoca la exclusión del exón 18 del ARNm maduro. El efectose observa tanto en cultivos primarios de neuronas hipocampales como en unalínea de neuroblastoma murino, y es independiente de la vía de las kinasasdependientes de calcio/calmodulina (CaMKs). Un análisis de los niveles demodificaciones de histonas a lo largo del locusendógeno de Ncam revela unadisminución local de marcas asociadas a transcripción activa y elongación de lapol II, como tri-metilación de H3K36 y acetilación de histonas, en la vecindaddel exón 18. El tratamiento de despolarización afecta la cromatina de este genen forma específica, causando un incremento en acetilación de H3K9 en unaregión interna que incluye a este exón alternativo. Esta acetilaciónintragénica está asociada a mayor apertura de la cromatina, mayor procesividadde la pol II y tri-metilación de H3K36 en esta región, pero no es acompañadapor cambios en el promotor del gen. En base a los resultados de la tesispresentamos un modelo donde la excitación neuronal dispara cambios en laestructura de la cromatina intragénica del gen de NCAM, que facilita la elongaciónde la pol II en esta región y subsecuentemente causa la exclusión del exón 18del ARNm. Este modelo señala un rol fisiológico de la modulación de lacromatina intragénica en la biogénesis de los ARNm en las células eucariotas.
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Palabras Clave
cromatina intragénicatranscripciónsplicing alternativoactividad neuronalacetilación de histonas