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Medicina Buenos Aires - La inhibición de la GTPasa Rac aumenta el efecto antitumoral de la simvastatina sobre células de carcinoma mamario
Congreso
Fecha:
2008Editorial y Lugar de Edición:
Medicina Buenos AiresResumen *
La familia de las Rho GTPasas está conformada por proteínas de cerca de 20 kDa que funcionan como interruptores de señales intracelulares, siendo los miembros más estudiados Rho y Rac. Estas proteínas regulan la dinámica del citoesqueleto de actina, afectando la adhesión al sustrato y migración celular. Las estatinas inhiben la síntesis de isoprenoides y colesterol, e interfieren la localización subcelular de la GTPasa Rho, que requiere de geranilgeranilo para su unión a la membrana celular. Por otro lado, las quimerinas estimulan la actividad GTPasa endógena de Rac1, llevándola a su estado inactivo. En este trabajo, exploramos los efectos antitumorales de la simvastatina sobre células cancerosas con niveles disminuidos de Rac-GTP. Se obtuvieron niveles bajos de Rac-GTP transfectando células F3II de carcinoma mamario murino con ß2-quimerina por lipofeccion estable. Al sobreexpresar ß2-quimerina, las células tumorales fueron más sensibles a la simvastatina que las células sin transfectar, mostrando una mayor sensibilidad al desprendimiento del sustrato y un aumento significativo de la apoptosis (p<0,05) luego del cultivo durante 24 h en presencia de la estatina en dosis no citotóxicas (5 a 20 ìM). Se estudió también la combinación de simvastatina con azatioprina, una droga que es convertida por el metabolismo celular en 6-tio-guanosina, que a su vez inhibe de manera específica a la proteína Rac. Valorada con el ensayo de MTT, la combinación de simvastatina con azatioprina aumentó significativamente el efecto antiproliferativo sobre células F3II (en % de inhibición, Simvastatina 5 ìM: 34±7, Azatioprina 25 ìM: 50±7, Simvastatina plus Azatioprina: 70±5; p<0,01). La combinación de una estatina, que afecta la señalización por Rho, con la disminución de los niveles de activación de Rac, por sobreexpresión de quimerinas o un inhibidor específico como la azatioprina, produciría un efecto antitumoral cooperativo sobre cultivos de células F3II de carcinoma mamario murino. Información suministrada por el agente en SIGEVAPalabras Clave
simvastatinabeta2-quimerinaGTPasasazatioprina