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Fecha
01/01/2012
Resumen
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SIGEVA
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad de motoneurona que lleva a la muerte luego de 2.5 a 5 años. Se distinguen una forma esporádica (85%) y otra familiar (15%). Un modelo de degeneración de motoneurona es el ratón Wobbler, que posee una mutación en el gen de la Vps54, proteína de transporte intracelular localizada en el cromosoma 11 que podría explicar el déficit de transporte axonal. En Wobblers con sintomatolo...
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad de motoneurona que lleva a la muerte luego de 2.5 a 5 años. Se distinguen una forma esporádica (85%) y otra familiar (15%). Un modelo de degeneración de motoneurona es el ratón Wobbler, que posee una mutación en el gen de la Vps54, proteína de transporte intracelular localizada en el cromosoma 11 que podría explicar el déficit de transporte axonal. En Wobblers con sintomatología clínica, existen anormalidades morfológicas y neuroquímicas de las motoneuronas cervicales de la medula espinal. Se proponen tres Objetivos principales: Primer objetivo: Estudio ontogenético de la mutación Wobbler, diferenciando tres periodos críticos: 1) estadio presintomático (1-3 meses); 2) estadio sintomático (5-8 meses); 3) estadio avanzado (12-13 meses). Se analizarán los parámetros clinicos de animales genotipificados. Segundo Objetivo: Determinar los efectos de las terapias hormonales sobre los animales presintomáticos, sintomáticos y avanzados. Se comparan los efectos de progesterona, que actúa por mecanismos genómicos y no genómicos, y su derivado tetrahidroprogesterona (THP),que actúa como neuroprotector por ser agonista GABAa. Se analizarán en los 3 estadios: a) expresion de factores neurotroficos y sus receptores TrkB; b) respuesta de la oligodendroglia (mielinización, precursores de oligos) y astroglia (GFAP, acuaporina4, vimentina, iNOS, glutamina sintetasa; c) neuroquimica de la motoneurona (neurotransmisión, acetilcolina, Na,K-ATPasa,GAP43). Los parámetros comportamentales incluyen: marcha, fuerza muscular empleando rotarod, supervivencia, actividad de enzimas musculares. Tercer Objetivo: Estudiar en ratones Wobbler en sus tres estadios clínicos, parámetros indicativos de la función del eje HPA, que está comprometido en pacientes con ELA y que acentúan su catabolismo. Se determinarán glucocortidoides circulantes, respuesta al estres, receptores de gluco y mineralocorticoides en hipotalamo e hipocampo. Respuesta de estos parametros a progesterona y THP en los 3 estadios evolutivos del Wobbler, esperando su atenuación por estos tratamientos. La neurodegeneración del Wobbler ocurre en tres etapas: estadios presintomáticos, sintomáticos y avanzados. Existen evidencias sobre el efecto protector de progesterona en el estadio sintomático, pero se desconoce su efectividad en estadios precoces, fundamentales para atenuar el desarrollo de la enfermedad o retrasarla para prolongar o mejorar la calidad de vida del animal (sin progresión a grados 3-4). El empleo de THP - neuroesteroide agonista GABAa contribuiria a ampliar las terapias neuroprotectoras.El Wobbler se emplea como referencia para futuros tratamientos de pacientes con ELA.
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Palabras Clave
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICAWOBBLERNEURODEGENERACIONPROGESTERONA