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Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes - Reversión del estado de metilación del ADN en muestras de hígado de un modelo murino luego de la administración de una dieta rica en fructosa
Congreso
Autoría:
D´Alfonso, B ; Mencucci, MV ; Maiztegui, B ; Román, CL ; FLORES, LUIS EMILIO ; Abba, M ; Lacunza, E ; Francini FFecha:
2024Editorial y Lugar de Edición:
Sello Editorial Lugones de Editorial Biotecnológica S.R.LResumen *
Introducción: Las dietas ricas en fructosa (DRF) inducen alteraciones endocrino-metabólicas similares al síndrome metabólico humano y modificaciones epigenéticas (metilaciones del ADN), las cuales podrían revertir mediante una dieta balanceada.Objetivos: Caracterizar los perfiles de metilación del ADN hepático en un modelo de prediabetes (PD) siguiendo su evolución durante su reversión.Materiales y Métodos: Se procesaron hígados y suero de ratas Control -C (70 días dieta control + agua), PD (70 días dieta control + agua/10% fructosa) y Reversión -R (21 días dieta control + agua/10% fructosa y luego 49 días dieta control + agua) (ADN n=3; sueros n=6). Se secuenció el genoma completo con bisulfito para analizar metilación del ADN. Se evaluó: 1) control de calidad y preprocesamiento de lecturas (paquete de R/Bioconductor Rfastp); 2) alineación de lecturas con el genoma de referencia de rata (versión rn6) y determinación de metilación de sitios CpG (programa Bismark); 3) análisis de metilación diferencial y anotación de los sitios CpGs (paquete de R/Bioconductor Methylkit; 4) análisis de enriquecimiento funcional (paquete de R/Bioconductor Clusterprofiler).Resultados: Ratas PD incrementaron la glucemia, TG, índices Glu-TG y TG/HDL vs. C (127±4 mg/dL, 193±18* mg/dL, 9,4±0,1* vs. 4,2±0,5), IR según el índice Glu-TG >8,8 y tolerancia a la glucosa alterada. El retorno a una dieta balanceada redujo la glucemia (111±3 mg/dL), TG (88,4±6,5* mg/dL) y mejoró la IR (Glu-TG y TG/HDL, 8,4±0,1* y 1,93±0,1* respectivamente); (*p<0,05). Se encontró un total de 415 sitios CpG diferencialmente metilados (DM) en las 3 comparaciones posibles entre los grupos; en el 58,1% se observó hipometilado y en el 41,9% hipermetilado, localizados mayoritariamente en regiones intergénicas. Estos sitios DM se asociaron a 92 genes vinculados a fosforilación oxidativa, cardiomiopatía diabética y carcinogénesis química o por estrés oxidativo. En particular, se encontraron 198 sitios DM asociados a PD (C vs. PD). De esos sitios, solo el 12% (23 sitios CpG DM) revirtió su estado de metilación en el grupo R. Sin embargo, si nos centramos solo en los sitios CpG DM en PD, ubicados en el ADN mitocondrial, el 77% de los mismos revirtió su estado de metilación.Conclusiones: Cambios en los hábitos alimenticios mejoran los parámetros séricos analizados, pero solo revierten parcialmente las modificaciones epigenéticas causadas por una DRF. Algunos de los sitios CpG DM no modificados por la reversión podrían tener implicancias en la progresión de PD a DM2 Información suministrada por el agente en SIGEVAPalabras Clave
epigenéticametilación del ADNhígadoprediabetes