Producción CyT
Tesis
Autoría
CATALINA DE WINNE
Fecha
19/12/2022
Resumen
Información suministrada por el agente en
SIGEVA
La prolactina es una hormona pleiotrópica secretada por los lactotropos hipofisarios que recibe su nombre por sus funciones asociadas a la preñez y a la lactancia. Su señalización ocurre mediante la unión a su receptor (PRLR) transmembrana. Se ha descrito una amplia distribución del PRLR que incluye al páncreas, hígado, intestino, el sistema inmune, el cerebro y el tejido adiposo entre otros, sugiriendo potenciales acciones complementarias...
La prolactina es una hormona pleiotrópica secretada por los lactotropos hipofisarios que recibe su nombre por sus funciones asociadas a la preñez y a la lactancia. Su señalización ocurre mediante la unión a su receptor (PRLR) transmembrana. Se ha descrito una amplia distribución del PRLR que incluye al páncreas, hígado, intestino, el sistema inmune, el cerebro y el tejido adiposo entre otros, sugiriendo potenciales acciones complementarias de la hormona en los distintos tejidos. Se considera que el amplio espectro de funciones de la prolactina converge en la preñez y la lactancia, cuando su concentración es elevada, y donde actúa de manera coordinada para cumplir con los requisitos energéticos de la madre y la cría.Para evaluar las funciones no lactogénicas de la prolactina, particularmente las asociadas al metabolismo, realizamos un estudio exhaustivo del PRLR en distintos tejidos, distintos contextos hormonales y frente a diversos estímulos. En primer lugar y con el objetivo de estudiar el rol del PRLR hipofisario generamos una modelo de ratón transgénico con deleción específica del receptor en los lactotropos hipofisarios. A pesar de que las hembras presentaron un tamaño normal de hipófisis, en contraste con lo descrito en la literatura para los ratones Prlr-/-, de 2 a 5 meses de edad los niveles de prolactina sérica estabanaumentados respecto a los controles pero luego se normalizaban y esta normalización fue consecuencia de un aumento en el tono dopaminérgico. Estos resultados dejan en evidencia que la prolactina actúa sobre su receptor hipofisario y ejerce un rol antiproliferativo, autorregulando su propia secreción. Esta función de la prolactina sobre la hipófisis se suma a su función sobre sus receptores hipotalámicos y de manera coordinada la hormona regula su secreción. Una vez generado el modelo y sabiendo los roles metabólicos que tiene asociados la prolactina, quisimos estudiar si el patrón de prolactina sérica que presentaron las hembras lacPrlrKO generaba alteraciones metabólicas. Las hembras lacPrlrKO no mostraron diferencias en peso corporal, ni en los niveles de glucemia basal, pero a los 6 meses presentaron una mejorada respuesta a la glucosa. Sugiriendo un rol beneficioso de los altos niveles de prolactina a edades tempranas en la homeostasis de la glucosa. A edades tardías este efecto se perdió y estuvo acompañado por un aumento en ciertos depósitos de tejido adiposo, como son el subcutáneo y el mesentérico. El desarrollo de este modelo animal pone en evidencia que existe una regulación de la prolactina sobre la hipófisis con un efecto antriproliferativo, que hasta el momento no presentaba pruebas sólidas. Este es un aporte original y único en el estudio in vivo con un modelo transgénico específico para un tipo celular que expresa el PRLR. Luego, nos propusimos evaluar la expresión del Prlr y genes asociados a su función en forma comparativa en distintos tejidos y en dos modelos de hembras hiperprolactinémicas: lacDrd2KO y Drd2-/-. Ambas presentan una deleción del receptor de dopamina D2R, ya sea a nivel global (Drd2-/-) o específico en lactotropos (lacDrd2KO), el primer modelo tiene además deficiencia de GH, y el segundo tiene niveles normales de GH. En distintos tejidos con funciones metabólicas asociadas evaluamos el efecto de la prolactina elevada en la vía del PRLR y observamos que en términos generales la prolactina estimula la expresión de su receptor y la activación de su vía de señalización excepto en el tejido adiposo subcutáneo. La disminución en la expresión de Prlr, así como también la de Ucp1 en este depósito graso pareciera dar cuenta de una disminución en el proceso de beiging en este tejido. Por otro lado, en el tejido adiposo pardo los efectos de la hiperprolactinemia dependen del entorno hormonal. En las hembras lacDrd2KO la hiperprolactinemia parece disminuir la capacidad termogénica del tejido y favorecer el fenotipo de whitenening y de esta manera, se favorece el desarrollo de la obesidad. En las hembras Drd2-/-, en cambio, inferimos que la falta de señalización de la GH predomina sobre hiperprolactinemia y se estimula la expresión de marcadores termogénicos en el depósito. Estos resultados demuestran que la prolactina actúa de manera tejido-específica y que a su vez, sus acciones dependen del entorno hormonal. A continuación, quisimos profundizar sobre dos componentes principales del metabolismo energético que son blanco de la prolactina: el SNC y el tejido adiposo pardo. Para ello, trabajamos con las hembras hiperprolactinémicas lacDrd2KO.En primer lugar, estudiamos la modulación de la prolactina del comportamiento de ingesta hedónico, discriminando los núcleos cerebrales que intervienen, y detectamos que la prolactina modula tanto el comportamiento de ingesta homeostático como el hedónico, modificando la activación de neuronas dopaminérgicas en el Área Tegmental Ventral. En segundo lugar, quisimos evaluar el impacto de la prolactina sobre la termogénesis en el tejido adiposo pardo, en situaciones basales y estimuladas del tejido. En condiciones basales la hiperprolactinemia patológica modula la expresión de genes termogénicos, autofágicos, inflamatorios y angiogénicos de forma tal de disminuir la capacidad termogénica del tejido y favorecer el desarrollo del whitening. Cuando la hiperprolactinemia se combina con otro estímulo, sus efectos dependerán de la naturaleza de los mismos. Por ejemplo, cuando se combinó con una dieta rica en grasas, se profundizaron y aceleraron las alteraciones metabólicas observadas en condiciones basales. Por otro lado, cuando se combinó con un protocolo de exposición al frío (que estimula al tejido adiposo pardo) la hiperprolactinemia interfirió en la activación termogénica generada por el estímulo frío. Este trabajo revela un papel importante del receptor de prolactina en distintos tejidos asociados al metabolismo. Por un lado, detecta una función autócrina del mismo sobre la hipófisis que es parte de la regulación de la hormona. Por otro lado, expone un rol metabólico del PRLR en el tejido adiposo (blanco y pardo), páncreas y cerebro que puede ser parte de las adaptaciones metabólicas propias de la preñez y la lactancia, pero que en condiciones de hiperprolactinemia patológica pueden favorecer a alteraciones metabólicas.
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Palabras Clave
METABOLISMOHIPOFISISPRLRPROLACTINA