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Autoría
Fecha
01/01/2012
Resumen
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SIGEVA
La carcinogénesis es el proceso por el cual células normales se transforman en células cancerosas. Para que la tumorigénesis en el sitio primario sea exitosa, las células tumorales deben sobrevivir y proliferar, por lo cual es necesario un microambiente tumoral permisivo. La formación de nuevos vasos sanguíneos y los cambios en la composición de la matriz extracelular (ECM) son esenciales para el establecimiento tumoral, siendo estos tan i...
La carcinogénesis es el proceso por el cual células normales se transforman en células cancerosas. Para que la tumorigénesis en el sitio primario sea exitosa, las células tumorales deben sobrevivir y proliferar, por lo cual es necesario un microambiente tumoral permisivo. La formación de nuevos vasos sanguíneos y los cambios en la composición de la matriz extracelular (ECM) son esenciales para el establecimiento tumoral, siendo estos tan importantes para el progreso de la enfermedad como las características del tumor en sí. Los factores de crecimiento insulino-símiles (IGFs) son péptidos que ejercen sus acciones de manera autocrina, paracrina y endocrina, mayormente a través de su receptor tipo 1 (IGF-1R). Tanto la expresión de IGF-1 como la de IGF-1R se encuentran alteradas en distintos tipos de cáncer. Existen modelos animales que confirman la importancia del sistema de IGFs en la iniciación, progresión y metástasis tumoral. Nuestro grupo de trabajo ha desarrollado y caracterizado un modelo de feocromocitoma subcutáneo usando las células MPC (mouse pheochromocytoma cells) en ratones normales y con deficiencia hepática de IGF-1 (ratones LID). Nuestros resultados demuestran que el IGF-1 circulante promueve el desarrollo del feocromocitoma murino a través del estímulo sobre la proliferación, la supervivencia sin anclaje, la formación de nuevos vasos y la inhibición de la apoptosis de las células MPC. Con el presente proyecto, nos propusimos estudiar el papel del circuito local del IGF-1/IGF-1R en el desarrollo del feocromocitoma experimental. Nuestra hipótesis de trabajo es que el circuito IGF-1/IGF-1R local afecta el microambiente tumoral y como consecuencia, tiene un impacto sobre el proceso de establecimiento inicial del feocromocitoma experimental. Para probar nuestra hipótesis utilizamos cultivos primarios de fibroblastos murinos y células MPC para realizar estudios in vitro y para desarrollar tumores subcutáneos en ratones con haploinsuficiencia del IGF-1R en todos los tejidos. Con estudios in vivo procuramos dilucidar los efectos del circuito local IGF-1/IGF-1R en la tumorigénesis, en especial en el establecimiento y desarrollo del feocromocitoma experimental. Con estudios in vitro intentamos explicar lo observado in vivo, aislando el sistema de estudio de las múltiples interacciones con otros sistemas. Los resultados obtenidos de los experimentos in vivo demostraron que la disminución en la cantidad de IGF-1R en las células del microambiente tumoral de los ratones haploinsuficientes disminuye la incidencia y retrasa la aparición del feocromocitoma experimental. Sin embargo, el crecimiento, la proliferación y la vascularización de estos tumores no se vieron afectados. Los experimentos in vitro demostraron una disminución de la proliferación de las células MPC tanto en medio condicionado por fibroblastos haploinsuficientes del IGF-1R como en la matriz generada por éstos respecto de los controles. Tomados en conjunto, nuestros resultados sugieren que el IGF-1 a través del IGF-1R estaría involucrado en las primeras etapas del establecimiento tumoral, y que el circuito local IGF-1/IGF-1R interviene tanto en los eventos tempranos de anclaje celular e interacción con la matriz, como en la regulación de la proliferación de las células tumorales a través de factores solubles generados por los fibroblastos del microambiente tumoral.
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Palabras Clave
MICROAMBIENTE TUMORALFEOCROMOCITOMAIGF-1RIGF-1