Modulación serotoninérgica sobre la corteza prefrontal y la amígdala basolateral en el aprendizaje por condicionamiento operante

Tesis

Resumen *

El aprendizaje asociativo ligado a tareas operantes depende de la interacción entre estructuras de la vía meso-cortico-límbicas, moduladas por inervaciones de núcleos neuromoduladores de neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas. En particular, la corteza prefrontal medial (CPFm) y la amígdala basolateral (ABL) cumplen un rol principal en la adquisición y consolidación de la extinción de tareas condicionadas. La serotonina (5-HT) tiene un rol importante modulando el comportamiento de búsqueda de recompensa, pero poco se sabe de su mecanismo de acción y de su función ante cambios en el valor de los estímulos condicionados. Se plantea la hipótesis de que la 5-HT modula la actividad de la ABL durante la omisión de la recompensa, afectando el desempeño durante la extinción de una tarea de condicionamiento operante y la codificación de la información en la CPFm. En la presente tesis se estudió el rol de la modulación serotoninérgica sobre el aprendizaje de una tarea de condicionamiento operante, y además interesó entender la codificación de la información en la CPFm como una propiedad emergente de la interacción entre las neuronas corticales y con susaferencias excitatorias. Para ello se utilizaron enfoques farmacológicos, lectrofisiológicos y modelos computacionales. En ratas Long Evans entrenadas en cajas de Skinner, la administración sistémica de fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), produjo un efecto paradójico dual, enlenteciendo la adquisición y acelerando la extinción de la respuesta operante. Además, la infusión local bilateral en ABL de un agonista del receptor inhibitorio 5-HT1A (8-OH DPAT) o de un antagonista del mismo receptor (WAY-100635) generó efectos opuestos en el desempeño de la fase de extinción, mostrando un mayor número de respuestas condicionadas y una menor latencia a la respuesta en el tratamiento con el agonista respecto al antagonista. Las lesiones con NMDA en ABL, post-adquisición, interfirieron con el efecto de la administración de fluoxetina en la fase de extinción. Además, se realizaron registros in vivo extracelulares de poblaciones de neuronas en la CPFm en ratas despiertas implantadas crónicamente, en un protocolo de cabeza fija. El tratamiento con fluoxetina produjo una disminución en la frecuencia de potenciales de acción, y un aumento general de la entropía de Shannon (HS) medida entre pares de neuronas registradas en forma simultánea en una misma sesión, respecto al control. También se observó una decorrelación luego de la presentación del tono en el control, pero no en el tratamiento con la droga. En contraste, la infusión ipsilateral de 8-OH DPAT en ABL produjo una disminución general en la HS respecto al tratamiento con solución salina estéril. La HS y la correlación mostraron una relación positiva y significativa que fue atenuada luego del tratamiento con fluoxetina. Finalmente, a partir de un modelo computacional probabilístico se determinó que fueron necesario cambios en la magnitud de las aferencias excitatorias sobre las neuronas de CPFm para explicar los efectos observados de los tratamientos sobre las variables de la teoría de la informacióncalculadas. Estos fenómenos dependieron directa o indirectamente de la modulación serotoninérgica sobre la actividad de neuronas principales de la ABL. Los resultados permiten entender más en profundidad el mecanismo de acción de la 5-HT en el sistema límbico y su efecto modulatorio sobre el comportamiento guiado por recompensa. Información suministrada por el agente en SIGEVA