Modulación de la contractilidad cardíaca por p38-MAPK: Rol del intercambiador Na+/H+ (NHE-1) y del estrés oxidativo. Posibles implicancias clínicas

Tesis

Resumen *

El estiramiento miocárdico es un importante estímulo fisiológico que permite al corazón modular su función contráctil y, en consecuencia, adaptar el gasto cardíaco frente a los cambios en las condiciones hemodinámicas. Ha sido demostrado que el estiramiento del mismo induce un aumento de fuerza contráctil en dos fases: una fase rápida debida al mecanismo de Frank-Starling, seguida de una gradual llamada segunda fase de fuerza (SFF).Durante los últimos años, nuestro grupo de trabajo ha aportado sólidas evidencias científicas que demuestran que la SFF en respuesta a cambios de precarga es la expresión de un mecanismo autocrino/paracrino disparado por el estiramiento parietal, que desencadena una compleja ruta de señalización. Ésta vía inicia con la activación del receptor de AT1 de Angiotensina II (Ang II) y del ETA de Endotelina 1, aumento en la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) por parte de la mitocondria y activación de quinasas redox sensibles responsables de activar proteínas de membrana como el intercambiador Na+/H+ (NHE-1). L activación del NHE-1 resulta crucial para el desarrollo de la SFF, ya que su inhibición cancela dicha fase. Al estar activo produce un aumento en la concentración de Na+ intracelular, el cual promueve la activación del funcionamiento del modo reverso del intercambiador Na+/Ca2+ (NCXrev), con el consecuente incremento de Ca2+ intracelular, responsable final del aumento de fuerza de la SFF. Existe evidencia que demuestra que la p38-MAPK regula negativamente la actividad del NHE-1 inducida por Ang II, y que la actividad sostenida de esta quinasa disminuye la contractilidad cardíaca.A su vez, como se mencionó, nuestro grupo demostró que el incremento en la producción ROS inducidas por el estiramiento resulta crucial para el desarrollo de la SFF, debido a que promueven la activación de quinasas redox sensibles responsables de activar al NHE-1, y que, inhibir su producción, cancela el desarrollo de la SFF.En este contexto, el objetivo de este trabajo de Tesis Doctoral fue estudiar el rol de p38-MAPK, así como del estrés oxidativo, sobre la contractilidad miocárdica luego del estiramiento, poniendo especial atención en los posibles efectos sobre la actividad del NHE-1.El presente trabajo ha permitido aportar valiosas evidencias acerca del rol que ejerce la quinasa p38-MAPK sobre la SFF, y a su vez ha contribuido a un mayor entendimiento del papel que juegan las ROS sobre la misma. Información suministrada por el agente en SIGEVA