Oncogénesis - CONICET

Science and Technology Production

Oncogénesis

Book Chapter

Authorship

RANUNCOLO, STELLA MARIS

Date

2015

Publishing House and Editing Place

Panamericana

Book

Manual de oncohematología para enfermería.
Panamericana

ISBN

978-987-45315-0-6

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Oncogenesis Stella Maris Ranuncolo. Instituto de Biología Celular Prof. Eduardo de Robertis. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Instituto UBA-CONICET. Area Investigación. Instituto de Oncología ?Angel H. Roffo? UBA. Denominamos oncogenesis al conjunto de eventos que dirige la conversión de una célula normal en una célula tumoral o neoplásica. La pérdida de los mecanismos regulatorios de la proliferación celular, cond... Oncogenesis Stella Maris Ranuncolo. Instituto de Biología Celular Prof. Eduardo de Robertis. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Instituto UBA-CONICET. Area Investigación. Instituto de Oncología ?Angel H. Roffo? UBA. Denominamos oncogenesis al conjunto de eventos que dirige la conversión de una célula normal en una célula tumoral o neoplásica. La pérdida de los mecanismos regulatorios de la proliferación celular, conduce a la división descontrolada de una célula individual dentro de una población localizada. Esta nueva proliferación recibe el nombre de tumor o neoplasia. Sólo cuando las células de la neo-proliferación desarrollan la capacidad de migrar más allá del sitio de origen, hablamos de tumor maligno o cáncer. En este caso las células adquieren la capacidad de invadir tejidos vecinos y/o llegar a sitios lejanos del lugar primario por vía sanguínea o linfática dando lugar al crecimiento de nuevos tumores que son denominados tumores secundarios o metástasis. ¿Qué lleva a una célula hacia el crecimiento descontrolado? Figurativamente, mientras las células son conducidas a lo largo de la carretera de la vida, se enfrentan a diversos factores que controlan ese viaje. Existe un acelerador para incrementar la proliferación, frenos para detener la misma y combustible para perpetuar el crecimiento. Así, la célula sufre activación de genes que aceleran la proliferación (proto-oncogenes), pérdida de genes que frenan el crecimiento (genes supresores tumorales y genes relacionados con los mecanismos de reparación del ADN), persistencia de estos eventos al ser inhibida la muerte celular, y capacidad de continuar dividiéndose como consecuencia de errores al descifrar o interpretar los mensajes que una célula recibe desde una célula vecina o desde el medio ambiente en el cual se encuentra (Figura 1). La oncogénesis, carcinogénesis o tumorigenesis, es un proceso que consiste en una serie de etapas. Para comprender la etiología del cáncer es necesario valorar el impacto del factor desencadenante a nivel celular, sub-celular, molecular y sobre la interacción célula-célula y de ésta con su microambiente. Durante la transformación de la célula ocurren alteraciones genéticas y epigenéticas que actúan activando oncogenes (acelerador) e inactivando genes supresores de tumores (frenos) (Figura 1). Figura 1: Células en camino del proceso de transformación maligna. En A se produce una mutación que afecta a una única copia de un proto-oncogen. Esta mutación induce activación del proto-oncogen que así se convierte en un oncogen. En B ocurre una primera mutación que compromete una única copia de un gen supresor de tumor, en estas condiciones no se produce ninguna manifestación fenotípica. Cuando una segunda mutación afecta la segunda copia del gen en cuestión, se produce la pérdida de función de este gen supresor tumoral. Estas alteraciones se acumulan en la célula y llevan a disturbios de la reglas de comportamiento de un grupo de células que forman parte de un organismo multicelular. Los factores ambientales ocupan el primer lugar en el inicio de la carcinogénesis. La correlación entre carcinogénesis y mutagenesis se encuentra muy bien documentada para agentes químicos, físicos y biológicos (virus, por ejemplo) (Figura 2). Figura 2: Agentes carcinogénicos. La carcinogénesis se divide en las siguientes etapas: iniciación, promoción, conversión maligna y progresión (Figura 3). La iniciación consiste en la exposición de la célula normal a un factor que causa un daño en el material genético, es decir, en la secuencia de nucleótidos que forman nuestro ADN (Figura 3). En condiciones fisiológicas normales, cuando se detecta un daño en la duplicación del ADN, la célula tiene la opción de detener la progresión del ciclo celular y desencadenar mecanismos de reparación. Cuando la célula logra reparar exitosamente el daño, puede reingresar al ciclo celular y completar el proceso de división. En aquellos casos en los cuales el daño ocurrido es extenso y/o la célula incapaz de resolverlo satisfactoriamente, puede disparar su muerte. En algunas circunstancias la célula continúa dividiéndose a pesar de no haber logrado reparar el daño a su material genético. Cuando ocurre esto último, la célula se considera ?iniciada? y su capacidad de respuesta a estímulos del microambiente puede estar alterada, por ejemplo, su respuesta a señales mitogénicas, es decir, su respuesta a estímulos que inducen la división de la célula. Sin embargo, la iniciación es un evento genético de baja frecuencia y es altamente dependiente de la dosis del carcinógeno. Las células iniciadas pueden permanecer en estado estacionario durante tiempos variables mientras no sean estimuladas a dividirse (Figuras 3 y 4). La promoción comprende la expansión clonal selectiva de las células iniciadas. En estas condiciones aumenta el número de células iniciadas y conduce a una neoproliferación que puede constituirse en un tumor benigno o en una lesión pre-neoplásica. Ciertos factores promotores pueden inducir la proliferación celular mimetizando los mecanismos de acción correspondiente a factores de crecimiento. La promoción puede responder a causas exógenas, como por ejemplo ocurre durante la exposición al humo del cigarrillo o la acción de agentes infecciosos, o bien a causas endógenas como la actividad hormonal. La promoción puede ser reversible. A modo de ejemplo, se estima que si un individuo abandona el hábito tabáquico, vuelve a tener las mismas probabilidades de desarrollar cáncer de pulmón que un individuo que nunca ha sido fumador. En otras palabras, la dosis total de un promotor tumoral es menos importante que la frecuencia o repetición, y si se detiene la exposición al factor promotor cuando aún no ha ocurrido la transformación maligna, la lesión puede regresionar. Por el contrario, la iniciación, no tiene la posibilidad de reversión. La iniciación y la promoción forman parte del periodo pre-neoplásico. Si como consecuencia de la adquisición de nuevas mutaciones, algunas de las células pre-neoplásicas desarrollan un fenotipo invasivo y metastásico, se ha producido la transformación maligna. La progresión tumoral comprende el desarrollo de un comportamiento biológico cada vez más agresivo por parte de las células que han sufrido la transformación maligna. Estas células exhiben inestabilidad genómica, amplificación y/o sobreexpresión de genes, mayor fracción de crecimiento, mayor capacidad de invadir y metastatizar. Figura 3: Etapas en el desarrollo de un tumo. A: epitelio cúbico simple normal. B: El desarrollo de un cáncer se inicia cuando una única célula que ha sufrido una mutación, comienza a proliferar de manera anormal (célula iniciada). C: proliferación de las células iniciadas. D y E: Mutaciones adicionales, a las que les sigue una selección de aquellas células de la población en función de su ritmo de crecimiento, dando lugar a la progresión del tumor, caracterizado por un crecimiento más rápido y una mayor malignidad. F: células que han adquirido capacidad de invadir tejidos subyacentes. Figura 4: Etapas en el proceso de progresión desde un epitelio normal hasta la aparición de células con capacidad invasivas. Las sustancias carcinogénicas han sido identificadas mediante estudios en animales de experimentación y análisis epidemiológicos que evalúan la frecuencia de un tipo particular de cáncer en una población determinada. Los carcinógenos químicos tienen un origen variado. Algunos son productos naturales presentes en vegetales, microorganismos, combustibles fósiles, productos sintéticos utilizados en la industria y en algunos casos incluso en la medicina (Tabla 1). Algunos productos, como los agentes alquilantes, son capaces de inducir genotoxicidad inmediata; denominándose en este caso, carcinógenos químicos directos. Otros agentes, requieren de una activación metabólica previa en el organismo para después inducir toxicidad genómica, en este caso, se trata de carcinógenos químicos indirectos o pro-carcinógenos. Los carcinógenos químicos tienen la propiedad de unirse directamente a sitios específicos en el ADN en forma covalente. Estos agentes causan cambios puntuales en el ADN (cambio de una base), deleciones pequeñas y mutaciones que producen el desplazamiento del marco de lectura (ésto significa que se produce una proteína que difiere de la original, por ejemplo, puede ser más corta y en consecuencia no funcional). También pueden producir alteraciones estructurales de los cromosomas. Los grupos alquilantes se encuentran en nitrosaminas, epóxidos alifáticos, mostazas e hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), productos de combustión de hidrocarburos fósiles y vegetales. Además de los grupos aril-aminos como las aminas aromáticas que se generan en alimentos cocinados a muy altas temperaturas. Por otro lado, entre los carcinógenos químicos indirectos podemos mencionar, los hidrocarburos aromáticos heterocíclicos (benzopireno, benzatranceno, dibenzatranceno, dimetilnitrosamina, compuestos de níquel, etc. todos ellos componentes del humo de cigarillo) y las aminas aromáticas, entre otros. Fumar es la causa indiscutible de casi el 90% de los cánceres de pulmón, también implicado en los cánceres de cavidad oral, laringe, faringe, esófago y vejiga. Se estima que fumar es la causa de casi un tercio de la totalidad de muertes atribuidas al cáncer, lo que constituye una tasa de mortalidad considerable para un único carcinógeno. El ejemplo de carcinógeno indirecto mejor estudiado es la aflatoxina B1 producida por el hongo Aspergillus Flavus. Esta toxina interacciona con las bases nitrogenadas guaninas de los nucleótidos del ADN, induciendo mutaciones. Eso sólo es posible tras la metabolización de la aflatoxina por las oxidasas del citocromo P450, localizadas a nivel de la fracción microsomal (REL: retículo endoplasmático liso) de los hepatocitos. La acción de la aflatoxina B1 se asocia con carcinoma hepático. Las aflatoxinas en general son producidas por algunos mohos que contaminan reservas de cacahuate y otros tipos de grano almacenados en condiciones inadecuadas. El efecto carcinogénico de las aminas aromáticas en vejiga ha sido muy bien documentado, particularmente en individuos expuestos a las mismas por razones laborales (trabajadores de industrias textiles y de colorantes), así como también en personas fumadoras, dado que se hallan en el humo del tabaco. Tabla 1: Carcinógenos químicos. CarcinógenoOcupaciónTipo de cáncer Arsénicopesticidaspulmón, piel, hígado Asbestostrabajadores de la construcciónpulmón, mesotelioma Bencenopetróleo, gomaleucemias agudas Cromometalespulmón Polvo de cuerosmanufactura de calzadocarcinoma nasal. vejiga Naftilaminatinturas, gomascarcinoma de vejiga Radónminerospulmón Radiominas de uranioosteosarcoma Aceitescarbón, gas, nafta (plomo)pulmón, piel, hígado Cloruro de vinilomanufactura de goma y poliviniloangiosarcoma de hígado Polvo de la maderamanufactura de mueblescarcinoma nasal En cuanto a la carcinogénesis física, esta es producida por radiaciones electromagnéticas y rayos ultravioletas (UV). La radiación ionizante está dada por las partículas α (alpha) y β (beta )y la electromagnética por los rayos X y las radiaciones gamma. Actúan ionizando en forma directa macromoléculas celulares o generando radicales libres de oxígeno. Ambas propiedades inducen mutaciones génicas. Actúan con una latencia prolongada y por efecto acumulativo. Existen distintas fuentes de radiaciones ionizantes incluyendo rayos cósmicos, radón, pérdidas de bombas atómicas o ensayos nucleares, así como también, los rayos X a los que estamos expuestos al realizarnos una radiografía. En cuanto a las partículas subatómicas (α, β protones y neutrones) sólo se encuentran en riesgo de exposición aquellas personas presentes en accidentes nucleares o trabajadores de plantas nucleares. En el caso de la radiación ultravioleta, ésta proviene naturalmente de la luz solar. Comprende los rayos UV-A, UV-B y UV-C. Los rayos UV-B, ocupan la zona media del espectro correspondiente a las radiaciones ultravioletas, y es la que representa el mayor riesgo como agente carcinogénico. Los rayos UV-C son carcinógenos muy potentes pero son filtrados por la capa de ozono, mientras que las radiaciones UV-A que la atraviesan fácilmente, presentan muy bajo potencial carcinógeno. Los tejidos afectados directamente por los rayos UV-B son la piel y los ojos. Afectan sitios específicos en las cadenas de ADN donde se encuentran dos citosinas o dos timinas consecutivas. Estas bases nitrogenadas son capaces de absorber las radiaciones UV-B y reaccionar entre sí dando lugar a la formación de dímeros de pirimidinas (C-C, T-T o C-T) resultando así en alteraciones de la secuencia nucleotídica. Este tipo de radiación es responsable de carcinomas basocelulares, espinocelulares y melanomas de piel. Como se desprende de los párrafos precedentes, los carcinógenos químicos y físicos, contribuyen al desarrollo de un cáncer induciendo mutaciones en el material genético. Otros carcinógenos por su parte, contribuyen al desarrollo del cáncer estimulando la proliferación celular. Estos compuestos se denominan agentes promotores tumorales. Las hormonas, particularmente los estrógenos, juegan un rol trascendental como factores promotores en el desarrollo de algunos cánceres humanos. Por ejemplo, la proliferación de las células del endometrio uterino es estimulada por los estrógenos. La exposición a un exceso de estrógenos incrementa de manera significativa la posibilidad de que una mujer desarrolle un carcinoma endometrial. Otros carcinógenos promotores de tumores en el ser humano son asbestos, algunos virus que provocan un proceso inflamatorio crónico y la bacteria Helicobacter Pylori, cuya presencia en la mucosa gástrica asociada a fenómenos ulcerosos incrementa el riesgo de desarrollo de carcinoma gástrico. Los virus de seis familias diferentes de virus animales, denominados virus tumorales, son capaces de causar cáncer directamente tanto en animales de experimentación como en humanos. Los virus han tenido un papel fundamental en nuestra comprensión de las bases celulares y moleculares de la transformación celular (Tabla 2). La inserción de sus pequeños genomas en la célula eucarionte ha permitido la identificación de genes virales y de sus correspondientes genes homólogos en la célula del hombre, responsables de la inducción del cáncer. Tabla 2: Virus oncogénicos. Familia de virusTumores humanos asociados Virus tumorales a ADN Familia de los Hepadnavirus Virus de la Hepatitis-B Virus de la Hepatitis-CCarcinoma hepatocelular Familia de los Papovavirus Papilomavirus (muchas cepas distintas)Verrugas (patología benigna) Carcinoma cervical y otros carcinomas del tracto anogenital Poliomavirus y SV40Carcinoma de células de Merkel Familia de los Herpesvirus Virus de Epstein-BarrLinfoma de Burkitt y Carcinomas nasofaríngeos Herpesvirus asociado al Sarcoma de KaposiSarcoma de Kaposi Virus tumorales a ARN Familia de los retrovirus Virus tipo I de la leucemia de células T (HTLV-1)Leucemia de las células T de adultos Una de las teorías más recientes acerca del proceso de carcinogénesis involucra la presencia de stem cells o células madres tumorales. Las células stem son de tres tipos: embrionarias, las derivadas de las cinco o seis primeras divisiones del cigoto o célula huevo; la germinales, que dan origen a las gametas sexuales (espermatozoides y ovocitos) y finalmente, las denominadas células madre somáticas. En el ser humano adulto, persisten células madre que ya no son totipotentes y exhiben una capacidad más limitada de su potencial de diferenciación, dan origen a células maduras y funcionales responsables de la renovación tisular. Así surge la teoría de que los tumores están formados por dos poblaciones celulares: las células madre tumorales, reducidas en número pero con gran capacidad de proliferación y células más diferenciadas con un potencial proliferativo limitado. Glosario Proto-oncogenes: genes presentes en todas las célula en condiciones normales. Se convierten en oncogenes al ser activados por una mutación. Epigenético: cambio en la expresión (actividad) de un gen que no es dirigida por alteraciones en la secuencia nucleotídica del ADN correspondiente. Se trata de modificaciones químicas que afectan al ADN o sus proteínas asociadas, las histonas. Pueden ocurrir fosforilaciones-desfosforilaciones, acetilaciones-desacetilaciones, glicosilaciones de histonas, metilaciones-desmetilaciones de histonas. Estas últimas también pueden afectar las secuencias de nucleótidos del ADN. Hiperplasia: aumento del tamaño de un órgano como consecuencia de un incremento en el número de células. Esto se diferencia de una hipertrofia, fenómeno durante el cual ocurre el aumento de tamaño de un órgano pero a expensas del aumento del volumen celular que deriva del incremento de organelas citoplasmáticas en cada célula. Displasia: alteración en la organización histoarquitectural de un tejido. Bibliografía recomendada Alberts, B., Johnson, Lewis, Raff, Roberts y Walter. Biología molecular de la célula. Editorial Omega. Quinta edición. 2010. Cooper y Hartman. La célula. Editorial Marbán. Sexta edición. 2013.

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Key Words

ONCOGENESGENES SUPRESORES TUMORALES