Science and Technology Production
Thesis
Authorship
Date
10/07/2024
Summary
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SIGEVA
El cáncer colorrectal (CCR) continúa siendo una de las principales causas de muerte por cáncer ya que los pacientes evolucionan desfavorablemente generando resistencia a las terapias actuales. La acción paracrina del péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) en células de CCR fue abordada en estos últimos años por el grupo de investigación denominado con las siglas BIOL MOL CANCER (INBIOSUR/CONICET-UNS) dirigido por la...
El cáncer colorrectal (CCR) continúa siendo una de las principales causas de muerte por cáncer ya que los pacientes evolucionan desfavorablemente generando resistencia a las terapias actuales. La acción paracrina del péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) en células de CCR fue abordada en estos últimos años por el grupo de investigación denominado con las siglas BIOL MOL CANCER (INBIOSUR/CONICET-UNS) dirigido por la Dra. Gentili. A partir de los antecedentes generados, en este Trabajo se propuso investigar los efectos de PTHrP en la sensibilidad de las células tumorales a los fármacos quimioterapéuticos de uso habitual en el tratamiento de esta enfermedad, evaluando los cambios moleculares y fenotípicos asociados a este evento. También se planteó indagar el rol de PTHrP en la comunicación de las células de CCR con su microambiente tumoral (TME). Los resultados obtenidos revelan que PTHrP modula la expresión y activación del receptor tirosina quinasa Met en las células HCT116, derivadas de CCR, pero no en la línea celular más diferenciada Caco-2. Este efecto es mediado por la activación de la quinasa citosólica Src y por la vía de señalización de las MAPK con participación de ERK1/2 y p38 MAPK. Previo al inicio de este Trabajo de Tesis se había confirmado que PTHrP induce un aumento en la viabilidad celular y quimiorresistencia al fármaco Irinotecan (CPT-11) en las células HCT116. Dado que estos eventos se encuentran vinculados con la activación de Met en distintas neoplasias, se procedió a explorar si PTHrP promueve quimiorresistencia a drogas con distinto mecanismo de acción, y si estos fenómenos son mediados por la vía de señalización de Met en el modelo experimental. Se observó que en las células HCT116, PTHrP induce un aumento de la viabilidad celular y quimiorresistencia a CPT-11, Oxaliplatino, 5-Fluorouracilo y Doxorrubicina a través de la activación de Met. Más aún, este receptor está ampliamente implicado en la plasticidad celular por lo que tomando como punto de partida antecedentes previos, los hallazgos de este Trabajo Tesis demuestran que la señalización desencadenada por el estímulo de PTHrP participa también de la modulación de cambios moleculares y fenotípicos asociados a la transición epitelio mesenquimal (TEM), la migración celular y a las células madres del cáncer.En los últimos años, los estudios del TME han demostrado su importancia en el desarrollo y progresión del CCR. La comunicación recíproca entre las células tumorales y los componentes del TME se establece principalmente a través de la señalización paracrina que desencadena la activación de numerosas vías de señalización promoviendo el comportamiento agresivo de las células neoplásicas, y la evolución desfavorable del tumor. Puesto que recientemente se ha descripto a PTHrP como una citoquina presente en el TME,se indagó su acción sobre células estromales endoteliales. El medio condicionado proveniente de las células endoteliales HMEC-1 expuestas a PTHrP (MC) promueve la expresión y activación de Met en las células HCT116 e induce también un aumento del número de células viables y quimiorresistencia al CPT-11, a través de su vía de señalización. En este Trabajo de Tesis se halló que en las células HMEC-1 PTHrP modula la expresión de TGF-β1, una proteína asociada al fenotipo agresivo de CCR. El tratamiento de las células HCT116 con el MC donde TGF-β1 fue neutralizado con un anticuerpo específico revierte los efectos de PTHrP sobre el número de células viables, no así sobre la sensibilidad al CPT11. Además, TGF-β1 exógeno induce un efecto análogo al MC sobre el número de células viables; sin embargo, frente a la acción conjunta de PTHrP y TGF-β1 no se observa un efecto sinérgico sobre el número de células vivas.En un modelo in vivo, PTHrP promueve cambios moleculares que validan lo observado in vitro. Finalmente, mediante un estudio retrospectivo en biopsias humanas de CCR se observó que marcadores hallados de relevancia tanto in vitro como in vivo se vinculan a ciertas características clinicopatológicas del tumor y de los pacientes. Estos resultados fueron corroborados por el análisis in silico de muestras tumorales de CCR a través de plataformas de datos en línea.Los datos presentados en este Trabajo de Tesis revelan los efectos de PTHrP en la modulación de marcadores asociados con la progresión y quimiorresistencia del CCR, muestran por primera vez el posible rol del eje PTHrP/Met en la biología de esta enfermedad, y evidencian la interrelación entre el tumor y su microambiente en el desarrollo de un fenotipo más agresivo de las células tumorales intestinales. Este trabajo se enmarca dentro de un proyecto global que pretende aportar conocimientos con el fin de orientar en la identificación de marcadores en muestras de pacientes de CCR con potencial valor pronóstico, predictivo, con aplicabilidad en el diagnóstico precoz de esta enfermedad y/o para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas
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Key Words
PTHrPMicroambiente tumoralReceptor MetCáncer colorrectal